Señales de los genes.  




En este documento se describe el lenguaje molecular básico que utilizan las células para su organización interna y para comunicarse con el mundo exterior.

Las diminutas células de nuestro cuerpo albergan increíbles redes de comunicación interna. Comprender cómo se organizan esos circuitos podría ayudar a los científicos a desarrollar nuevas terapias para muchos trastornos graves.

 Es importante conocer cómo funcionan las células y cómo evolucionan los sistemas reguladores .
La respuesta celular a estímulos externos requiere la integración y activación de una cascada de señales interdependientes que viajan a lo largo del citosol con los núcleos celulares como destino final.
Las vías de señalización celular varían mucho. Las señales  y los receptores vienen en muchas variedades, y la unión puede desencadenar una amplia gama de cascadas de retransmisión de señal dentro de la célula, desde cortas y simples hasta largas y complejas.


A pesar de estas diferencias, las vías de señalización comparten un objetivo común: producir algún tipo de respuesta celular. Es decir, la célula emisora libera una señal para hacer que la célula receptora cambie de una manera particular, el proceso se describe en forma muy esquemática en el siguiente dibujo,





 






La transmisión de señal en una célula comienza cuando las moléculas mensajeras, como las hormonas, se adosan a las moléculas receptoras en la superficie de la célula, como se indica en la siguiente figura en forma esquematica.

Este acoplamiento induce a la célula a retransmitir el comando del mensajero por vías de señalización específicas a moléculas que responden a la orden. En este caso, la respuesta incluye la activación de un gen, seguido de la producción y secreción de la proteína que codifica.

  ¿Cómo se logra tal señalización precisa? Hasta hace poco, las respuestas eran escasas.



Cuando las personas intentan pasar un mensaje de un individuo a otro en una línea, generalmente confunden las palabras más allá de su reconocimiento. Puede parecer sorprendente, entonces, que las meras moléculas dentro de nuestras células promulguen constantemente su propia versión del teléfono sin distorsionar la información retransmitida en lo más mínimo.

En realidad, nadie podría sobrevivir sin una señalización tan precisa en las células. El cuerpo funciona correctamente solo porque las células se comunican entre sí constantemente. Las células pancreáticas, por ejemplo, liberan insulina para indicar a las células musculares que consuman azúcar de la sangre para obtener energía. Las células del sistema inmune instruyen a otros organismos para atacar a los invasores y las células del sistema nervioso rápidamente disparan mensajes hacia y desde el cerebro. Esos mensajes provocan las respuestas correctas solo porque se transmiten con precisión a una celula receptora y a las moléculas exactas que pueden llevar a cabo las directivas.

¿Pero cómo los circuitos dentro de las células logran esta transmisión de alta fidelidad? Durante mucho tiempo, los biólogos solo tuvieron explicaciones rudimentarias. Sin embargo, en los últimos 15 años han progresado enormemente en la liberación del código que las células usan para sus comunicaciones internas. Los avances en curso sugieren estrategias radicalmente nuevas para atacar enfermedades causadas o exacerbadas por la señalización defectuosa en las células, entre ellas el cáncer, la diabetes y los trastornos del sistema inmunitario.

Las primeras ideas sobre la transferencia de información en las células surgieron a fines de la década de 1950, cuando Edwin G. Krebs y Edmond H. Fischer de la Universidad de Washington y Earl W. Sutherland, Jr., de la Universidad de Vanderbilt identificaron la primera señal de retransmisión conocida. moléculas en el citoplasma (el material entre el núcleo y la membrana externa de una célula). Los tres recibieron premios Nobel por sus descubrimientos.

A principios de la década de 1980, los investigadores habían reunido muchos detalles sobre cómo se produce la transmisión de la señal. Por ejemplo, generalmente comienza después de que un mensajero responsable de transportar información entre células (a menudo una hormona) que se adosa temporalmente,  con un receptor específico en una celda receptora. Tales receptores, el equivalente funcional de las antenas, son capaces de transmitir la orden de un mensajero a una célula porque están físicamente conectados al citoplasma. El receptor típico es una proteína, una cadena de aminoácidos plegada. Incluye al menos tres dominios: una región de acoplamiento externo para una hormona u otro mensajero, un componente que abarca la membrana externa de la célula, y una "cola" que se extiende una distancia en el citoplasma. Cuando un mensajero se une al sitio externo, este enlace induce un cambio en la forma de la cola citoplasmática, lo que facilita la interacción de la cola con una o más moléculas que transmiten información en el citoplasma. Estas interacciones a su vez inician cascadas de señalización intracelular adicional.

Sin embargo, nadie tenía una buena explicación de cómo los comunicados llegaban a su destino sin desviarse en el camino. En ese momento, las células se veían como bolsas en forma de globo llenas de un citoplasma espeso que contenía proteínas flotantes y orgánulos (compartimentos unidos a la membrana, como el núcleo y las mitocondrias). Era difícil ver cómo, en un entorno tan desestructurado, cualquier molécula mensajera interna dada podía encontrar de manera consistente y rápida, los medios correctos necesario para transmitir una directiva a los sistemas laboriosos en las profundidades de la célula que podrían ejecutar el pedido.


Descripción de la transducción de señales.

Como organismos vivos, recibimos e interpretamos constantemente señales de nuestro entorno. Estas señales pueden venir en forma de luz, calor, olores, tacto o sonido. Las células de nuestros cuerpos también reciben constantemente señales de otras células. Estas señales son importantes para mantener las células vivas y en funcionamiento, así como para estimular eventos importantes como la división celular.

Las señales son a menudo productos químicos que se pueden encontrar en el líquido extracelular que rodea las células. Estos productos químicos pueden provenir de lugares distantes en el cuerpo ,señalización endocrina por hormonas [1], de células cercanas (señalización paracrina) o incluso pueden ser secretados por la misma célula (señalización autocrina).



Las moléculas de señalización pueden desencadenar cualquier cantidad de respuestas celulares, incluido el cambio del metabolismo de la célula que recibe la señal o el resultado de un cambio en la expresión del gen (transcripción) dentro del núcleo de la célula o ambos.

Descripción general de la señalización celular

La señalización celular se puede dividir en 3 etapas.

1. Recepción: una célula detecta una molécula de señalización desde el exterior de la célula. Se detecta una señal cuando la señal química (también conocida como ligando) se une a una proteína receptora en la superficie de la célula o dentro de la célula.

2. Transducción: cuando la molécula de señalización se une al receptor, cambia la proteína del receptor de alguna manera. Este cambio inicia el proceso de transducción. La transducción de señales suele ser una vía de varios pasos. Cada molécula de relevo en la ruta de transducción de señal cambia la siguiente molécula en la ruta.

3. Respuesta: Finalmente, la señal desencadena una respuesta celular específica.


Recepción

Los receptores de membrana funcionan al unirse a la molécula de señal (ligando) y causar la producción de una segunda señal (también conocida como segundo mensajero) que luego provoca una respuesta celular. Este tipo de receptores transmite información desde el entorno extracelular al interior de la célula cambiando la forma o uniéndose a otra proteína una vez que un ligando específico se une a ella. Los ejemplos de receptores de membrana incluyen receptores acoplados a proteína G y tirosina quinasas receptoras.

Los receptores intracelulares se encuentran dentro de la célula, ya sea en el citoplasma o en el núcleo de la célula objetivo (la célula que recibe la señal). Los mensajeros químicos que son hidrofóbicos o muy pequeños (hormonas esteroideas, por ejemplo) pueden atravesar la membrana plasmática sin ayuda y unirse a estos receptores intracelulares. Una vez unido y activado por la molécula señal, el receptor activado puede iniciar una respuesta celular, como un cambio en la expresión génica.



Transducción

Dado que los sistemas de señalización necesitan responder a pequeñas concentraciones de señales químicas y actuar rápidamente, las células a menudo usan una vía de múltiples pasos que transmite la señal rápidamente, mientras amplifica la señal a numerosas moléculas en cada paso.

Los pasos en la vía de transducción de señales a menudo implican la adición o eliminación de grupos fosfato que da como resultado la activación de proteínas. Las enzimas que transfieren grupos de fosfato del ATP a una proteína se denominan proteínas quinasas. Muchas de las moléculas de relevo en una ruta de transducción de señales son proteínas quinasas y a menudo actúan sobre otras proteínas quinasas en la vía. A menudo, esto crea una cascada de fosforilación, donde una enzima fosforila a otra, que luego fosforila otra proteína, lo que provoca una reacción en cadena.

También es importante para la cascada de fosforilación un grupo de proteínas conocidas como proteínas fosfatasas. Las proteínas fosfatasas son enzimas que pueden eliminar rápidamente los grupos fosfato de las proteínas (desfosforilación) y así inactivar las proteínas quinasas. Las proteínas fosfatasas son el "interruptor de apagado" en la vía de transducción de señales. La desactivación de la ruta de transducción de señales cuando la señal ya no está presente es importante para garantizar que la respuesta celular se regule de forma adecuada. La desfosforilación también hace que las proteínas quinasas estén disponibles para su reutilización y permite que la célula responda nuevamente cuando se recibe otra señal.

Las quinasas no son las únicas herramientas utilizadas por las células en la transducción de señales. Las moléculas o iones pequeños, no proteicos, solubles en agua llamados segundos mensajeros (el ligando que se une al receptor es el primer mensajero) también pueden transmitir señales recibidas por receptores en la superficie de la célula a moléculas diana en el citoplasma o el núcleo. Los ejemplos de segundos mensajeros incluyen AMP cíclico (cAMP) e iones de calcio.



Respuesta

La señalización celular finalmente conduce a la regulación de una o más actividades celulares. La regulación de la expresión génica (activar o desactivar la transcripción de genes específicos) es un resultado común de la señalización celular. Una ruta de señalización también puede regular la actividad de una proteína, por ejemplo, abrir o cerrar un canal iónico en la membrana plasmática o promover un cambio en el metabolismo celular tal como catalizar la descomposición del glucógeno. Las vías de señalización también pueden conducir a eventos celulares importantes, como la división celular o la apoptosis (muerte celular programada).




La historia interna de la comunicación celular


Las células se comunican enviando y recibiendo señales. Las señales pueden provenir del entorno, o pueden provenir de otras células. Para activar una respuesta, estas señales deben transmitirse a través de la membrana celular. A veces la señal en sí puede cruzar la membrana. Otras veces, la señal funciona al interactuar con proteínas receptoras que entran en contacto tanto con el exterior como con el interior de la célula. En este caso, solo las células que tienen los receptores correctos en sus superficies responderán a la señal.



Una vez dentro de la celula, la señal continúa su camino. Su destino final depende de la naturaleza de la señal, con algunas señales que viajan al núcleo o a otras estructuras dentro de la célula. Las señales se mueven más a menudo a través de la célula pasando de proteína a proteína, cada proteína modifica la siguiente de alguna manera. Colectivamente, las proteínas que transmiten una señal a su destino constituyen una vía de señalización. Una vía de señalización puede tener pocos o muchos pasos. Algunas vías de señalización se ramifican en diferentes direcciones, enviando señales a más de un lugar en la celula. Como una señal se transfiere de proteína a proteína, también se puede amplificar. Al dividir y amplificar una señal, la célula puede convertir una pequeña señal en una gran respuesta.

Una vez que una señal alcanza su molécula objetivo (generalmente una proteína), funciona para cambiar el comportamiento de la célula. Dependiendo de las moléculas de señalización involucradas, la célula puede responder de varias formas.

Cada célula recibe una combinación compleja de señales que activan simultáneamente muchas vías de señalización diferentes. Cada paso en una ruta de señalización brinda la oportunidad de interferencias entre diferentes señales. A través de diafonía, la célula integra información de muchas vías de señalización diferentes para iniciar una respuesta adecuada.


Apéndice.


[1] Señalización endocrina

Cuando las células necesitan transmitir señales a largas distancias, a menudo usan el sistema circulatorio como una red de distribución para los mensajes que envían. En la señalización endocrina a larga distancia, las señales son producidas por células especializadas y se liberan en el torrente sanguíneo, que las lleva a las células objetivoen partes distantes del cuerpo. Las señales que se producen en una parte del cuerpo y viajan a través de la circulación para alcanzar objetivos lejanos se conocen como hormonas.

En los seres humanos, las glándulas endocrinas que liberan hormonas incluyen la tiroides, el hipotálamo y la hipófisis, así como las gónadas (testículos y ovarios) y el páncreas. Cada glándula endocrina libera uno o más tipos de hormonas, muchas de las cuales son reguladores maestros del desarrollo y la fisiología.

Por ejemplo, la hipófisis libera la hormona de crecimiento (GH), que promueve el crecimiento, particularmente del esqueleto y el cartílago. Como la mayoría de las hormonas, la GH afecta a muchos tipos diferentes de células en todo el cuerpo. Sin embargo, las células del cartílago proporcionan un ejemplo de cómo funciona la GH: se une a los receptores en la superficie de estas células y las alienta a dividirse










Referencias.


Eduardo Ghershman, 19.1.2018